HIV小分子抑制剂VEC-5

HIV病毒感染因子Vif蛋白对于病毒的复制至关重要。Vif蛋白能够募集 细胞内的ElonginB/C-Cullin5 E3泛素酶，从而将宿主抗病毒因子APOBEC3G (A3G)通过蛋白酶体途径进行降解。Vif缺失时，A3G被包装入出芽的HIV-1 病毒粒子中，在新合成的病毒反义链DNA中引入多种突变从而限制病毒的复 制。因此，A3G-Vif-E3复合物是一个理想的抗HIV药物的作用靶点。我们通过 虚拟筛选获得了一个有效的小分子化合物VEC-5，并通过多种生化手段确定 了其抗Vif蛋白的活性。VEC-5仅在A3G阳性细胞中抑制病毒复制，且当Vif与 A3G共表达时，VEC-5能够提高细胞内A3G水平同时增强A3G包装入HIV-1病 毒从而降低病毒感染。免疫共沉淀实验和同源建模分析进一步证实了VEC-5 的抗病毒活性靶点，是通过抑制Vif与ElonginC蛋白的直接相互作用。这些发 现充分表明VEC5是一个作用靶点明确，并且在有效浓度下无明显的细胞毒作 用，并且合成工艺简单，是一个作用于Vif-ElonginC新靶点的HIV-1小分子抑 制剂，可以与目前的其他按艾滋病药物组成新的鸡尾酒治疗配方。